Главная -> Публикации ->
Саратиков А.С., Ахмеджанов
Р.Р., Бакибаев А.А., Хлебников А.И.*, Новожеева
Т.П., Быстрицкий Е.Л. Регуляторы ферментативных систем
детоксикации среди азотсодержащих соединений.
– Томск, 2002
Введение, Глава 1 и Глава 2 не публикуются на
сайте.
Г л а в а 3
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
СРЕДИ СТРУКТУРНО РАЗНОРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДА «ФРОНТАЛЬНЫХ
МНОГОУГОЛЬНИКОВ»
3.1. Краткий обзор существующих подходов к анализу
взаимосвязи «структура–биологическая активность»
Задача
установления взаимосвязи между
химической структурой и биологической активностью соединений возникла достаточно
давно, однако способы её решения продолжают непрерывно совершенствоваться. В
последние годы на первый план выдвигается проблема конструирования новых
лекарственных веществ, исходя из ранее найденных количественных соотношений
«структура-активность» (QSAR).
Разработан ряд методов установления
QSAR [194, 195]. В любом
из них выделяются два ключевых этапа: представление структуры молекулы вещества
набором дескрипторов и построение математической модели, как функции
дескрипторов, аппроксимирующей изменения активности. Детальность описания
химического строения может быть различной: используются индикаторные переменные
(метод Фри-Вилсона) и физико-химические константы заместителей (например, в
методе Хэнча) [194], разнообразные топологические
индексы [196, 197, 198]. Как правило, математическая модель строится в
виде регрессионного уравнения и является очень полезным эмпирическим
соотношением. Основная трудность этого, ставшего классическим, подхода
заключается в выборе регрессоров, дающих «наилучшую» модель, из огромного
множества известных дескрипторов. Применимость стандартной процедуры пошагового
регрессионного анализа имеет ограничения статистического характера [199, 200]. Предложены также
нетрадиционные способы нахождения наилучших аппроксимирующих функций и методы
распознавания образов [194, 195,
201].
В последнее время большое внимание
уделяется непосредственному учету трёхмерной структуры молекул (3D),
источниками которой служат базы данных [202] и
компьютерные программы [203, 204,
205]. В 3D-подходах наиболее явно применяется
известная гипотеза о возникновении биологического эффекта в результате
взаимодействия «лиганд–рецептор» по типу «ключ-замок» [195].
Систематизация литературных данных позволяет выделить следующие основные группы
методов анализа QSAR с использованием трёхмерной структуры молекул (3D-QSAR). К
первой группе относятся подходы, напрямую использующие строение рецептора [206, 207]. Существенным их
ограничением является то, что геометрическая структура рецептора обычно бывает
неизвестна. В таких случаях исследователь может задать набор точек в
пространстве (воображаемый рецептор) на основе конформационного анализа
изучаемых соединений (лигандов) [208, 209, 210]. Структурное
соответствие между лигандами и рецептором характеризуется величинами, отражающими
энергию взаимодействия. Эти величины служат затем для построения математической
модели QSAR.
Другая группа включает «непрямые» подходы к анализу 3D-QSAR, в которых
оценка комплементарности лигандов рецептору заменена определением сходства
лигандов между собой. При этом выполняется оптимальное совмещение трёхмерных
молекулярных моделей. Характеристики сформированной таким образом
«супермолекулы» [211, 212,
213, 214] или решетки [215] используются для описания взаимосвязи
«структура–биологическая активность». Лиганды, подвергаемые непрямому
3D-QSAR-анализу, должны быть близки по размерам и форме, поскольку лишь в этом
случае возможно однозначное конструирование «супермолекулы». Построение
воображаемого рецептора в виде набора точек тоже требует определённого
пространственного сходства изучаемых объектов, хотя делались успешные попытки
совместного исследования нескольких рядов соединений [209].
Среди упомянутых непрямых 3D-QSAR-подходов, пожалуй, только метод HASL [215] может претендовать на применимость к структурно разнообразным
лигандам, т.к. в нём формируется не «супермолекула», а оптимальная трёхмерная
решетка.
Нами разработан и использован для
прогнозирования биологической активности соединений различных классов метод
«фронтальных многоугольников» (ФМ), основанный на принципе локального
трёхмерного подобия молекул [216, 217].